Dopo il celebre incendio avvenuto nel 64 d.C. molte delle aree del centro di Roma vennero rase al suolo e diventarono il luogo in cui Nerone costruì la sua residenza imperiale, nota appunto con il nome di Domus Aurea. Essa si estendeva dal Palatino all'Esquilino congiungendo le proprietà della famiglia imperiale sul Palatino con quelle acquisite tramite eredità sull’Oppio/Esquilino. Di questa vasta dimora con portici, bagni, edifici vari intercalati ad aree verdi con prati e boschi, con al centro, dove poi sorgerà il Colosseo, un lago artificiale, rimane oggi sul Colle Oppio la residenza privata costituita da un complesso orientato sui punti cardinali, con grandi sale coperte a volta riccamente decorate. Essendo addossato alla pendice collinare, il palazzo ne sfruttava i dislivelli sviluppandosi su due piani: quello superiore, costituito da strutture leggere e sistemazioni a giardino, si estendeva direttamente sulla sommità della collina; quello inferiore si affacciava direttamente sulla valle del Colosseo e costituiva la parte anteriore della Domus Aurea.
L’edificio rimase in uso, con alcune trasformazioni edilizie databili in età flavia, sicuramente fino all'incendio del 104, e forse anche in seguito, sebbene le strutture del piano inferiore di essa siano state usate come sostruzioni della terrazza su cui dovevano sorgere le Terme di Traiano. Le strutture del piano superiore furono invece tagliate di netto dal livellamento del terrapieno traianeo. Già frequentato dagli artisti nel Rinascimento, che trassero ispirazione dalle pitture della Domus per la creazione di un nuovo genere decorativo, quello delle 'grottesche', il palazzo dell’Esquilino ricevette scavi regolari a partire da11758-69 con Clemente XIII e poi soprattutto nel 1811-14 durante il periodo dell’occupazione napoleonica di Roma. Altre campagne risalgono al 1969-77, e recenti scavi stanno indagando i rapporti tra il piano superiore traianeo e gli ambienti inferiori.
In totale sono oggi in luce 144 ambienti, ma i limiti effettivi della costruzione sia sul pianoro del colle, sia verso Est – ove l’edilizia moderna non ha consentito l’estensione delle indagini - sono del tutto sconosciuti. Nel 1999 una parte del complesso monumentale è stata riaperta al pubblico.